Cód. SSPA: IBiS-A-15
En nuestro laboratorio pretendemos atajar lo que consideramos son los dos principales desafíos en la infección por VIH como son: i) disminuir la inflamación y con ello la prevalencia de comorbilidades en las personas que viven con VIH y ii) la curación de esta infección.
Dentro de nuestras líneas de investigación, hemos determinado factores inmunovirológicos que nos han permitido caracterizar dos fenotipos distintos de controladores de élite, los controladores persistentes, y los transitorios. Los persistentes se han caracterizado por una baja evolución viral, un perfil metabolómico preservado y un sistema inmunitario también preservado, con una alta polifuncionalidad, bajos niveles de citoquinas proinflamatorias y una baja activación inmune en comparación con el fenotipo del controlador transitorio. Todas estas propiedades, junto con factores genéticos del huésped, nos han ayudado a definir al controlador persistente como el mejor modelo de cura funcional para el VIH. (Figura cedida por Laura Tarancón Díez).
Líneas de Investigación
- Mecanismos implicados en el control espontáneo de VIH
En esta línea se abordan factores inmunogenéticos, clínicos/epidemiológicos, así como mecanismos virológicos, y de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, relacionados con el control espontáneo del VIH. El conocimiento de estos mecanismos nos permitirá diseñar inmunoterapias que logren el control espontáneo del virus sin la necesidad de tratamiento antirretroviral.
Actualmente nuestro grupo es coordinador del Grupo de Estudio de Controladores de la RIS, que ha conseguido implementar una base de datos de 800 controladores del VIH a nivel nacional (Base ECRIS), este grupo ha sido parte fundamental para articular el paquete de trabajo de "Mecanismos de control del VIH" dentro del Programa de Inmunopatogenia de la Red Investigación en SIDA (RIS). Es en este entorno donde en principio observamos que los controladores tenían un fenotipo de progresión heterogéneo (León et al. AIDS. 2016), esto lo corroboramos en la cohorte COHERE a nivel europeo (Chereau et al. PLoS One. 2017). Tras identificar factores inmunológicos, como era el caso de la función tímica (Yang et al. AIDS. 2012, Ferrando-Martinez et al. Clin Infect Dis. 2017) y marcadores inmunogenéticos (Machmach et al. J Inf Dis. 2013, Dominguez- Molina et al. Clin Infect Dis. 2016) asociados al control espontáneo, realizamos un análisis multifactorial de parámetros (virológicos, inmunológicos, genéticos y -ómicos) asociados a la pérdida de control virológico e inmunológico en sujetos controladores de élite (Pernas et al J Virol 2018, Tarancon-Diez et al EBiomedicine 2019, Rodriguez-Gallego et al. J Infect Dis 2019, Masip et al. Clin Trasnl Med 2021). Esto nos ha permitido identificar y caracterizar inmunovirológicamente el mejor modelo de controlador que más se asemeja a una “cura funcional” o “remisión persistente” de la enfermedad (Controlador Persistente vs Controlador Transitorio) (Tarancon-Diez et al. EBiomedicine 2018, Casado C et al. Sci Reports 2020, Dominguez-Molina et al. J Int AIDS Soc 2020). En este modelo estamos analizando cómo la presión inmunológica condiciona la cantidad y la calidad del reservorio viral en los pacientes controladores de élite (Lian X et al. Sci Transl Med 2021).
También analizamos factores de la inmunidad innata implicados en el fenómeno controlador. Hemos descubierto como las células plasmacitoides dendríticas (pDCs) están implicadas en el control espontáneo de la viremia. Hemos observado como los controladores tienen niveles y función antiviral de pDC en sangre periférica preservados (Machmach et al. J Virol.2012; Barblu et al. J Inf Dis. 2012) y estamos analizando el papel de este tipo celular en tejido. Actualmente, trabajamos sobre la hipótesis de mecanismos comunes implicados en el control universal de infecciones virales crónicas (Dominguez-Molina et al. J Virol 2018; Dominguez-Molina et al. Front Immunol 2018).
- Inmunosenescencia y mecanismos implicados en la aparición de eventos no SIDA
Tras la introducción del tratamiento antirretroviral de alta eficacia (TARGA) la morbimortalidad asociada a SIDA disminuyó drásticamente. Sin embargo, actualmente pese a que los tratamientos antirretrovirales actuales (cART) consiguen suprimir la carga viral en la inmensa mayoría de las personas que viven con el VIH, éstos presentan un estado crónico de activación del sistema inmunitario y de inflamación persistente de bajo grado que se está relacionado con el desarrollo de eventos no SIDA (ENOS), como eventos cardiovasculares y cáncer, patologías que también son prevalentes en la población envejecida no infectada por el VIH. Analizamos factores asociados al tipo de tratamiento antirretroviral, factores inmunológicos y –ómicos con objeto de identificar dianas terapéuticas con objeto de disminuir la inflamación y con ello la prevalencia de ENOs en las personas que viven con el VIH.
Hemos identificado al monocito como una de las fuentes principales de inflamación en personas bajo cART. Hemos analizado el papel de este tipo celular en la inmunopatogenia de la infección por VIH y sus diferencias con el envejecimiento cronológico (De Pablo-Bernal et al J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016, De Pablo-Bernal et al J Infect Dis. 2016, De Pablo-Bernal et al Antimicrob Agents Chemother 2020) y hemos comprobando como el monocito se asocian a la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes bajo cART supresor (Tarancón-Diez et al. Thromb Haemost. 2017, Tarancón-Diez et al. AIDS 2018). Además, hemos analizado la prevalencia y factores asociados a ENOS en los controladores del VIH (Dominguez-Molina et al. Clin Infect Dis. 2016).
- Diseño de ensayos estratégicos basados en inmunoterapias con objeto de conseguir una remisión virológica persistente en pacientes infectados por VIH
Actualmente no existe cura para la infección por VIH, salvo casos anecdóticos de pacientes que han sido sometidos a trasplante de médula ósea tras cáncer hematológico, de manera que se hace necesario el cART de por vida. En esta línea de investigación pretendemos realizar estudios y ensayos clínicos con moléculas inmunomoduladoras. Basándonos en el modelo de controlador de élite, estamos identificando, factores de la inmunidad innata y adaptativa asociados al control viral. Analizaremos intervenciones sobre “check point” inmunológicos, agonistas de receptores tipo Toll y otras terapias inmunomoduladoras con objeto de conseguir la disminución del reservorio VIH y la remisión virológica persistente en ausencia de cART.
- Mecanismos de la inmunidad innata y adaptativa en la infección por SARS-CoV-2 y opciones terapéuticas para la COVID-19
Los aspectos relacionados entre la interacción de la infección por SARS-CoV-2 con el sistema inmunitario del huésped son en su mayor parte desconocidos. Este conocimiento es esencial para el desarrollo de mejores vacunas, para interpretar la patogénesis de la enfermedad, para calibrar medidas de control de la pandemia y para evitar efectos secundarios a largo plazo. En este sentido es capital conocer biomarcadores pronósticos de la COVID-19, de la respuesta vacunal y qué parámetros persisten alterados tras la infección. Actualmente, analizamos aspectos relacionados con la respuesta inmune innata (respuesta interferón de tipo I mediada por las células plasmacitoides dendríticas (pDC)) y adaptativa (respuesta T SARS-CoV-2 específica) con objeto de estratificar distintos grados de progresión y complicaciones de la enfermedad, diferenciando entre pacientes que van a tener síntomas leves o moderados de aquellos que van a progresar a insuficiencia respiratoria grave y analizar las secuelas inmunológicas a medio/largo plazo. Basándonos en estos resultados se podrían aplicar de manera más eficaz las terapias existentes, así como implementar terapias alternativas frente a la enfermedad, así como obtener conocimiento para el diseño y mejora de una vacuna más eficaz y completa, así como desarrollar terapias inmunomoduladores que mejoren las secuelas inmunológicas presentes tras esta infección.
