Cód. SSPA: IBiS-B-16
Las líneas de investigación de nuestro grupo abarcan el estudio de dos enfermedades neuropediátricas causantes de muerte y discapacidad en los recién nacidos, y a menudo asociadas con deterioros motores persistentes, sensoriales y cognitivos: los defectos del tubo neural y el ictus perinatal. El factor común de estas enfermedades es la existencia de daño estructural sobre el sistema nervioso central en desarrollo; su gravedad y consecuencias estarán por tanto relacionadas con el momento del neurodesarrollo del embrión/niño en el que acontecen.
- 1. Neurulación y Defectos del tubo neural
El cierre del tubo neural (neurulación) es un proceso complejo del desarrollo embrionario temprano. En humanos, los “defectos del tubo neural” (DTN) son la segunda causa más frecuente de anomalías congénitas, afectando a uno por cada mil embarazos.
Un gran avance en el entendimiento de las bases moleculares del proceso de neurulación ha sido el descubrimiento que muestra el papel de la vía de señalización polaridad celular del plano no canónica de Wnt (vía Wnt-PCP). Mutaciones en homocigosis en genes de esta vía en embriones de ratón, como es el caso del gen Vangl2, dan lugar al DTN más severo, la cranioraquiquisis, defecto ocurrido por fallo en el inicio del cierre del tubo neural. Para profundizar en la etiología de este fenotipo, estamos llevando a cabo un estudio de las alteraciones moleculares y celulares de las células del Nodo, precursor de la línea media, estructura crucial para el inicio del cierre del tubo neural y alterado en el fenotipo de cranioraquisquisis.
En situación de heterozigosidad, los mutantes de Vangl2 presentan incidencia baja de espina bífida, demostrando su implicación en el cierre de la zona más caudal. Nuestros estudios han demostrado que el neuroepitelio del neuroporo posterior de los embriones Vangl2+/Lp presentan alteraciones del citoesqueleto que afectan a la morfología y a la polaridad celular (López-Escobar et al 2018). Actualmente nuestro grupo se centra en la repercusión que estas alteraciones morfológicas suponen en estadios más tardíos en aquellos embriones que no desarrollan espina bífida abierta, y como afectan al desarrollo del tubo neural una vez cerrado.
En paralelo, nuestro grupo tiene una estrecha colaboración con facultativos del hospital Virgen del Rocío, en concreto con Neurocirugía pediátrica, con los que estamos analizando el gen VANGL2 en pacientes con defectos del tubo neural tanto en secuencia codificante como en las regiones reguladoras.
Contacto: Patricia Ybot González (email: pybot-ibis@us.es)
- 2. Encefalopatía hipóxico isquémica neonatal: diagnóstico
La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es una lesión cerebrovascular neonatal causada por un flujo sanguíneo y un aporte de oxígeno insuficientes al cerebro. Esta patología afecta a 1-8/1000 nacidos vivos y sigue siendo una causa importante de muerte y discapacidad en la población neonatal, produciéndose la mayoría de las muertes en países de ingresos bajos y medios. Los déficits neurológicos comunes asociados al EHI neonatal incluyen parálisis cerebral, convulsiones, deficiencias visuales y auditivas, problemas de aprendizaje y comportamiento, y déficits motores. El patrón y el alcance de las lesiones cerebrales pueden ser heterogéneas, dependiendo de la gravedad y la duración de la agresión hipóxica, la edad gestacional y el grado de maduración del cerebro.
El diagnóstico precoz y la evaluación de la gravedad de estas enfermedades son cruciales para establecer un tratamiento neuroprotector adecuado. En la actualidad, la exploración física, la neuroimagen y el juicio clínico son las principales herramientas para el diagnóstico, aunque estas pruebas tienen ciertas limitaciones. Existe un interés creciente en el valor potencial de los biomarcadores no invasivos que pueden utilizarse para monitorizar a los pacientes perinatales con riesgo de daño cerebral, permitiendo mediciones precisas y reproducibles.
Motivados por la búsqueda de mejores resultados para pacientes con daño cerebral, nuestro grupo se dedica a identificar moléculas alteradas que puedan servir como biomarcadores. Esta estrategia innovadora abre la puerta a nuevos enfoques terapéuticos, con el potencial de reducir la morbilidad y mejorar significativamente la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes y sus familias.
Contacto: Patricia Ybot González (email: pybot-ibis@us.es)
- 3. Prevención enfermedades neuropediátricas
En la actualidad, no hay cura para estas enfermedades neuropediátricas causando una alta morbilidad. El adecuado suministro de nutrientes aportado por la dieta materna es crucial para el correcto desarrollo del embrión y neonato. Una estrategia que ha probado su eficiencia en la prevención de enfermedades neuropeditátricas es la suplementación a través de la dieta materna, como es el caso del ácido fólico para prevenir DTN. El trabajo de nuestro equipo va dirigido al diseño de estrategias de prevención tanto de los defectos del tubo neural como de neuroprotección frente al ictus neonatal y pediátrico a través de la dieta materna.
Contacto: Patricia Ybot González (email: pybot-ibis@us.es)
- 4. Epigenómica del desarrollo y la enfermedad
Durante el desarrollo embrionario animal, la expresión génica tiene que regularse muy estrictamente en espacio y tiempo para generar la variedad de tipos celulares que componen los tejidos animales. El objetivo de esta línea de investigación es esclarecer la relación entre la estructura 3D del genoma y la regulación génica durante el desarrollo embrionario y cómo su alteración da lugar a enfermedades. Estamos interesados en conocer el papel que juegan los factores de transcripción especificadores de linaje y el RNA en esta conexión, así como su relación con la dinámica de interacciones entre enhancers y promotores. Utilizando el pez cebra como sistema modelo, combinamos técnicas de vanguardia de captura de conformación cromosómica, transcriptómica y epigenómica (ChIP-seq, ATAC-seq, RNA-seq, HiC, HiChIP, UMI-4C) con tecnologías de célula única y estudios funcionales utilizando sistemas CRISPR-Cas, para comprender estos procesos en un contexto in vivo y sus implicaciones para las enfermedades humanas.
Contacto: José María Santos Pereira (email: jsantos2@us.es)
Estancia en el IBiS
Dolores Busso - Enlace
Proyectos del Grupo:
1.- Entidad financiadora: Marco de oportunidades para reforzar los avances en investigación traslacional en el IBIS (FORTAIBiS). Instituto de Salud Carlos III. (FORT23/00008).
Presupuesto concedido: Total 2.499.995,52€. 40.000€/grupo
Año de inicio y Duración: 2024, 4 años de duración
2.- Título del proyecto: Búsqueda de poblaciones celulares sanguíneas desreguladas tras un ictus pediátrico a través del análisis transcripcional de célula única, Single-Cell RNA-seq
Entidad financiadora: Fundación Progreso y Salud. Consejería de Salud y familias. Junta de Andalucía. (Cod. FPS-0053-2022).
Presupuesto concedido: 119.887,50 €
Año de inicio y Duración: 2022 (3 años) Del 23.3.2022 al 22.3.2025
Investigador principal: Patricia Ybot Gonzalez y Mónica Rivero Garvia
Número de investigadores participantes: 15
3.- Título del proyecto: Estudio del papel de la vía no canónica de Wnt en el desarrollo temprano del sistema nervioso central
Entidad financiadora: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas. Ministerio de Ciencia e Innovacion. Ayudas de incorporacion a Cientificos Titulares (Cod: 202220/095; 050561)
Presupuesto concedido: 5.000.00€
Año de inicio y Duración: 2022 (2 años)
Investigador principal: Patricia Ybot González
4.- Título del proyecto: Papel de la nutrición y la microbiota materna en el desarrollo embrionario y evaluación de como su modulación puede prevenir enfermedades asociadas al neurodesarrollo
Entidad financiadora Ayudas Proyectos I+D+i destinadas a universidades y entidades públicas de investigación. Agencia Andaluza del Conocimiento. Consejeria de Transformación económica, industria, conocimiento y universidades. Junta de Andalucía (Cod: P20_01267)
Presupuesto concedido: 125.800,00 euros
Año de inicio y Duración: 2021. 5 octubre 2021-31-marzo 2023
Investigador principal: Dr Patricia Ybot González
Número de investigadores participantes: 8
5.- Título del proyecto: Supplementation of the maternal diet to prevent neuropediatric diseases and assessment of its impact on the microbiota
Entidad financiadora Proyecto de Investigación en Salud. Instituto de Salud Carlos III (Cod: PI20/00769)
Presupuesto concedido: 147.620,00 euros
Año de inicio y Duración: 2021. 3 años
Investigador principal: Dr Patricia Ybot González
Número de investigadores participantes: 8
6.- Título del proyecto: Estudio del papel de la vía no canónica de Wnt en la incidencia de lipomielomeningocele en humanos
Entidad financiadora Proyecto de Investigación en Salud. Instituto de Salud Carlos III (Cod: PI17/00693)
Presupuesto concedido: 99.220,00euros
Año de inicio y Duración: 3 años 2018-actualidad prorrogado hasta 06-2022
Investigador principal: Dr Patricia Ybot González
Número de investigadores participantes: 6
7.- Título del proyecto: Etiología de los defectos del tubo neural: posible implicación de la vía de señalización no canónica de Wnt en el desarrollo de Lipomielomeningocele en humanos
Entidad financiadora Proyecto de Investigación en Salud. Instituto de Salud Carlos III (Cod: PI14/01075)
Presupuesto concedido: 110.715,00euros
Año de inicio y Duración: 2015-2019
Investigador principal: Dr Patricia Ybot González
Número de investigadores participantes: 4
