- El estudio publicado en la revista ‘Science’. Está dirigido por la investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Eva González-Suárez.
- Esta investigación ha contado con la participación de las investigadoras del IBiS Nozha Borjini y Bella Mora Romero junto a los investigadores Alberto Pascual y Rafael Fernández Chacón.
- De forma inesperada han descubierto que células del sistema de defensa en el cerebro participan en el proceso de maduración sexual. El vínculo es RANK, una proteína implicada en desarrollo mamario.
- La investigación se ha hecho en modelos animales, pero también ha llevado a detectar mutaciones asociadas a un síndrome raro de infertilidad en humanos.
Células de la microglía (verde) interactuando con neuronas GnRH (rojo) en ratones del grupo de control (arriba) y en ratones sin proteína Rank (abajo). Sin Rank, las células de microglía son más pequeñas y con menos ramificaciones. Las imágenes de la derecha recrean el exterior de las células microgliares y las de la izquierda, el interior. Nozha Borjini y Rafael Fernández Chacón / IBiS
Sevilla, 13 de marzo de 2026
La señal para que comience la pubertad se inicia en el cerebro. Concretamente en el hipotálamo, donde neuronas específicas liberan una hormona que activa la hipófisis, en la base del cráneo, que a su vez lanza otras hormonas que desencadenan la maduración de las gónadas –los ovarios o los testículos–. Este mecanismo, que culmina en un organismo fértil, es el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.
Una investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) con modelos animales acaba de descubrir que en este sistema de regulación hormonal participan también dos elementos hasta ahora insospechados: la microglía, que son células defensivas del sistema nervioso, y la proteína RANK, que contribuye a la remodelación de los huesos y es esencial en el funcionamiento de las glándulas mamarias.
El trabajo publicado en la revista Science el pasado 12 de marzo de 2026, está dirigido por Eva González-Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del CNIO, quien descubrió en 2010 el papel clave de RANK en el desarrollo del cáncer de mama. El primer autor es Alejandro Collado, investigador del mismo grupo y también autor de correspondencia.
Células inmunitarias para modular la fertilidad
El eje hipotálamo-hipófiso-gonadal regula muchos procesos relacionados con la reproducción. Sus principales protagonistas en el hipotálamo son las neuronas liberadoras de hormonas gonadotropinas (GnRH, en su acrónimo inglés), que controlan la aparición de la pubertad, el desarrollo de las gónadas y la fertilidad. Se sabía que las neuronas GnRH están moduladas por otras neuronas, pero no que las células inmunitarias pudieran influir en su funcionamiento.
Esa es la recién descubierta función de la microglía, células que eliminan posibles amenazas y moléculas inservibles en el sistema nervioso central. “El hecho de encontrar células que no son neuronas, sino células inmunitarias, regulando la fertilidad ya es importante”, destaca González-Suárez.
El estudio muestra que la microglía regula la función de las neuronas GnRH mediante la expresión de la proteína RANK.
Cuando el grupo del CNIO suprimió la expresión de la proteína RANK en modelos animales, la función reproductiva se distorsionó tanto en machos como en hembras. En los animales que nacían ya sin RANK, y en aquellos en que la proteína era eliminada antes de la pubertad, se observó una reducción de las hormonas sexuales y pérdida de funcionalidad de las gónadas conocida como hipogonadismo; estos animales no desarrollaron la pubertad. Cuando se eliminó RANK en ejemplares sexualmente maduros, los animales se volvieron infértiles en un mes.
Nuevas mutaciones para un síndrome humano
Para investigar la función de RANK en la fertilidad humana el equipo analizó muestras de pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito, un síndrome raro asociado al retraso o ausencia de la pubertad, y a infertilidad. Se sabía que este síndrome está ocasionado por problemas en las neuronas GnRH, o en las moléculas que producen. La investigación identificó, en algunos pacientes, mutaciones en el gen que codifica la proteína RANK.
“Estos resultados muestran que RANK podría ser una diana terapéutica para las alteraciones endocrinas y los síndromes que afectan a la fertilidad, y también un gen candidato para el diagnóstico molecular del hipogonadismo hipogonadotrófico congénito”, escriben los autores.
González-Suárez subraya que “el papel de la microglía como regulador de la función de las neuronas ‘reproductoras’ es nuevo, y esa regulación asociada a RANK puede ocurrir en otros ejes, para otras funciones, como podrían ser el eje del apetito-saciedad, del estrés, etcétera”.
Exterior (izquierda) e interior (derecha) de las células de la microglía que interactúan con las neuronas GnRH. En las zonas de interacción (puntos azules de la izquierda) la microglía “engulle” fragmentos de neuronas GnRH (lila, izquierda). Arriba, en ratones del grupo de control, y abajo en ratones sin proteína Rank. Nozha Borjini y Rafael Fernández Chacón / IBiS
La importancia de la colaboración
Los autores han resaltador la importancia de la colaboración interdisciplinar. “Mi tesis doctoral comenzó con la pregunta de si la proteína RANK cumplía alguna función en el desarrollo del tejido mamario, en la propia mama, durante la pubertad”, explica Collado. “Cuando vimos que teníamos que profundizar en temas de fertilidad, neuronas y células cerebrales, fuimos consultando a colegas de otros campos”.
Así es como han colaborado con Manuel Tena-Sempere, de la Universidad de Córdoba y el Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC); Vincent Prevot, del Inserm (Instituto Nacional de la Salud y de la Investigación Médica francés); Rafael Fernández Chacón, del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS)-Hospital Universitario Virgen del Rocío/CSIC/Universidad de Sevilla, y Nelly Pitteleoud, del Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), en Lausana, Suiza.
“Hemos llegado a conclusiones que no podíamos prever y conocido técnicas y herramientas que ahora podremos aplicar a futuros estudios”, manifiesta Collado.
-REFERENCIA: Alejandro Collado-Sole, Nozha Borjini, Jing Zhai, Francisco Ruiz-Pino, Gonzalo Soria-Alcaide, Cintia Folgueira, Celia García-Vilela, Beatriz Romero-de la Rosa, Victor Lopez, Yassine Zouaghi5, An Jacob, Bella Mora-Romero, Alexandra Barranco, Guillermo Yoldi, Karine Rizzoti, Guadalupe Sabio, Gema Perez-Chacon, Patricia G. Santamaria, Jose Antonio Esteban, Nathalie Journiac, Vincent Prevot, Alberto Pascual, Rafael Fernández-Chacón, Manuel Tena-Sempere, Nelly Pitteloud and Eva Gonzalez-Suarez, Microglia Rank signaling regulates GnRH neuronal function and the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, Science, 2026 DOI: 10.1126/science.aeb6999
Fuente: Nota de Prensa CNIO
