Título del proyecto: Complejo I mitocondrial: regulación de la actividad de la microglía y selección evolutiva en células animales.
Financiación: 225.000 €
Organismo financiador: Agencia Estatal de Investigación (AEI)
Resumen: Las células de la microglía, el sistema inmune innato del cerebro, desempeñan un papel crucial en la protección y mantenimiento neuronal. Sin embargo, en condiciones patológicas como la enfermedad de Alzheimer y algunas enfermedades primarias mitocondriales, la microglía presenta una disfunción que agrava el daño cerebral. Por ello, resulta clave entender los mecanismos que controlan la actividad de la microglía, que podrían ser potenciales dianas terapéuticas. Recientemente, se ha descrito que la pérdida de función del CI mitocondrial conlleva la disfunción de la microglía durante el desarrollo en modelos de ratón, así como una disminución dramática de la esperanza de vida. El objetivo de este proyecto es descifrar por qué la deficiencia del CI conduce al colapso funcional de la microglía. Para ello, se determinará cuál de las funciones específicas del CI resulta crítica para evitar la patología microglial.
Paralelamente, el proyecto aborda un desafío importante en la terapia génica para enfermedades mitocondriales. El CI es una maquinaria molecular masiva y compleja, lo que hace extremadamente difícil su reparación mediante vectores virales convencionales debido a limitaciones de tamaño y las propiedades altamente hidrofóbicas de sus componentes. Una alternativa prometedora es el uso de NDH-2, una enzima no presente en mamíferos que consiste en una sola subunidad, siendo capaz de suplir la función CI en diversos modelos. Sin embargo, se desconoce en gran medida el potencial específico de tejido del uso de NDH-2 para la pérdida de función del CI. De hecho, aún no se comprende por qué la evolución favoreció la selección del complejo CI sobre NDH-2 en animales. Este trabajo estudiará la selección evolutiva del CI utilizando Drosophila como modelo. Para ello, se realizará un cribado sistemático para mapear qué tejidos y tipos celulares animales dependen estrictamente de la estructura compleja del CI y, por el contrario, en cuáles puede ser funcionalmente reemplazado por la enzima NDH-2. Este trabajo proporcionará el primer "mapa de compatibilidad tisular" para la terapia basada en NDH-2.
IP: Juan José Pérez Moreno
Otro personal adscrito al proyecto:
- Bella Mora Romero
- Fernando Garrido Muñoz
