Cód. SSPA: IBiS-E-01
Líneas de Investigación
- La melatonina como herramienta terapéutica en patologías inflamatorias. Aplicabilidad en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple
Nuestro trabajo en esta línea de investigación se centra en analizar los efectos inmunomoduladores, anti-oxidantes y neuroprotectores de la melatonina en la Esclerosis Múltiple (EM) y su modelo preclínico, la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE), como base para el desarrollo de terapias neuroprotectoras. La evidencia experimental existente sugiere que los tratamientos deben basarse en la combinación de estrategias antiinflamatorias, regenerativas y neuroprotectoras. En este sentido, la melatonina, molécula conocida inicialmente por sus efectos sincronizadores de procesos fisiológicos sometidos a ritmos circadianos, como el ciclo sueño/vigilia, sin toxicidad y capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, se ha propuesto como un posible tratamiento para la EM debido a su capacidad inmunomoduladora, antioxidante y neuroprotectora.
Nuestro grupo de investigación ha publicado el primer estudio que demuestra que la melatonina protege contra la EAE mediante la disminución de la infiltración inmune en el sistema nervioso central y las respuestas específicas de linfocitos Th1 y Th17 específicos para péptidos de la mielina, al tiempo que aumenta la respuesta T reguladora y los niveles de citoquinas antiinflamatorias. También hemos descrito que la melatonina altera la expresión de moléculas quimiotácticas, coestimuladoras y coinhibidoras involucradas en la activación y polarización de los linfocitos T y en su atracción al sistema nervioso central, además de controlar la respuesta proinflamatoria en leucocitos circulantes de pacientes con EM. Asimismo, hemos descrito el efecto sinérgico de la melatonina y los corticoides en el control de la EAE a través de mecanismos inmunomoduladores y neuroprotectores.
Los datos obtenidos nos han permitido obtener financiamiento para liderar un proyecto coordinado con el objetivo de: a) evaluar el uso de la melatonina como terapia para la EM progresiva mediante el uso del modelo preclínico de la EM progresiva; b) realizar un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado para evaluar la seguridad y eficacia de la administración combinada de melatonina y ocrelizumab en pacientes con EM primaria progresiva (estudio MELATOMS-1; ClinicalTrials.gov: NCT03540485; número EudraCT: 2018-001779-18 ). El estudio MELATOMS-1, liderado por nuestro grupo de investigación, es un ensayo multicéntrico, autorizado por las autoridades sanitarias competentes en febrero de 2019 que está en ejecución. Es el primer ensayo clínico mundial que evalúa el uso combinado de melatonina y ocrelizumab en pacientes con EM primaria progresiva.
- Acciones inmunoendocrinas de péptidos bioactivos vegetales. Generación de alimentos funcionales
Existe una conciencia cada vez mayor de la importancia de una nutrición saludable, por lo que la búsqueda de nuevos productos alimenticios que no solo puedan proporcionar nutrientes equilibrados, sino también efectos beneficiosos para la salud, ha hecho que el estudio de los alimentos funcionales sea un campo emergente.
En este sentido, nuestro grupo ha demostrado que los hidrolizados de proteínas vegetales exhiben actividades biológicas específicas, además de su ya establecido valor nutricional. En esta línea, hemos descrito efectos anti-inflamatorios y antioxidantes de hidrolizados proteicos de Lupinus angustifolius L. (LPHs), tanto en abordajes in vitro como in vivo. Así mismo, hemos observado que la administración de LPHs tiene efectos hipolipemiantes, disminuye la esteatosis y la adiposidad visceral en animales hipercolesterolémicos, y que la ingesta diaria de un alimento funcional basado en LPHs redujo los niveles de colesterol total y el índice LDL/HDL en los participantes del estudio Lupine-1 (ensayo alimentario liderado por nuestro grupo; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02590887), además de presentar efectos beneficiosos sobre su estado inmunológico y oxidativo.
En la actualidad estamos desarrollando proyectos de investigación encaminadas a valorar los efectos de los LPHs sobre los diferentes componentes de la obesidad, como la adiposidad, el estrés oxidativo, la inflamación, así como sobre la enfermedad metabólica asociada al hígado graso (MAFLD). Recientemente hemos obtenido un proyecto competitivo cuyo objetivo principal es valorar los efectos combinados de biopéptidos de altramuz y melatonina en la obesidad y la enfermedad del hígado graso asociada a la disfunción metabólica mediante un abordaje pre-clínico en modelos animales de obesidad y la realización de un ensayo clínico en pacientes obesos con MAFLD (Estudio LupiMel).
- Desarrollo de herramientas moleculares para para el diagnóstico genético en enfermedades raras
Gracias a los avances tecnológicos estamos en la era de las “omicas” donde los sistemas de análisis son capaces de guiar una asistencia personalizada, dando explicación y forma a la idiosincrasia de cada individuo, tanto en los procesos de salud como de enfermedad.
En el contexto de las enfermedades raras, encontramos que las afecciones genéticas (trastornos de un solo gen y variantes del número de copias) son la principal causa de morbilidad y mortalidad. Muchas de estas afecciones son muy raras (1: 50.000 a 1: 20.000 nacidos vivos), pero debido a la gran cantidad de entidades individuales (aproximadamente 8000 síndromes reconocidos actualmente según OMIM: https://www.omim.org/ o Orphanet: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php), el número total de individuos en su conjunto se considera un problema de salud pública a nivel europeo. Estos pacientes pueden pasar años sin llegar a un diagnóstico etiológico hasta que la secuenciación masiva de su exoma y/o un CGH-array de SNPs, dan con la causa (es así en el 90% de los casos) lo cual ayuda al clínico para su tratamiento, a las familias al cese de su incertidumbre y a toda la población en la medida que se van dilucidando las distintas causas de enfermedad.
Las variantes genéticas más letales suelen ser de "novo" siendo el primer mutado de una familia el enfermo en cuestión (es así en el 40% de los casos), de modo que el estudio genómico de las enfermedades minoritarias con exoma, CGHarray de SNPs y la transcriptomica de apoyo, se convierte en un campo apasionante de investigación que va de la mano del diagnóstico clínico (I+D+I)
- Implantación de la tecnología de ADN circulante en diferentes situaciones clínicas: diagnóstico y seguimiento de patología tumoral en cáncer infantil y monitorización del trasplante de órgano sólido
- - Cáncer infantil
El cáncer es una enfermedad infrecuente en niños y adolescentes, pero aun así es la primera causa de muerte por enfermedad en niños mayores a un año. El espectro y la frecuencia de alteraciones génicas somáticas en el cáncer infantil lo diferencian del adulto y aún no están claramente definidos. El conocimiento del espectro de estas mutaciones nos proporcionaría una mejor estratificación del paciente, personalizar el tratamiento y monitorizar la eficacia del mismo. La evaluación de este en el ADN circulante ofrece ventajas significativas respecto al análisis de la biopsia, permitiendo una detección sensible y no invasiva de mutaciones de baja prevalencia pudiendo ser de gran utilidad en la detección de mutaciones en clones minoritarios.
Desde hace unos años nuestro grupo estableció una relación con la Unidad de Oncología Pediátrica del HUVR para la evaluación de las posibles mutaciones tanto en el ADN como en el ARN circulante tumoral mediante NGS para evaluar el genotipo tumoral y una vez detectadas las mutaciones específicas, monitorizarlas mediante PCR digital en el suero del paciente de forma no invasiva. Hasta la fecha hemos podido poner a punto la metodología necesaria y establecer un protocolo de actuación coordinado, con unos resultados preliminares muy prometedores.
- - Monitorización del trasplante de órgano sólido
En esta línea, tratamos de establecer la detección del ADN circulante órgano específico en el suero del paciente trasplantado como un marcador genómico de diagnóstico no invasivo, sensible, específico y precoz, en el diagnóstico del rechazo agudo celular tras la realización de un trasplante de órgano sólido.
Actualmente, el gold estándar en la confirmación del daño al injerto sigue siendo la biopsia del órgano trasplantado. Sin embargo, esta técnica es invasiva y no está exenta de riesgo.
Cuando hablamos del trasplante de un órgano, estamos hablando en realidad del trasplante de un genoma. Si tenemos en cuenta que tanto en el proceso de rechazo agudo como en el crónico, hay asociada una apoptosis de células específicas del órgano trasplantado, en esta situación el ADN específico del órgano donado se vería incrementado de forma significativa.
En nuestro grupo tenemos experiencia en este campo, con colaboraciones desde hace años con las Unidades Clínicas implicadas tanto en el trasplante de corazón como en el trasplante hepático. En los resultados obtenidos, hemos demostrado que existe un aumento significativo del ADN circulante específico del donante tanto en el momento del rechazo comprobado por biopsia, como varios días antes de diagnosticar el rechazo. Estos resultados apuntan a la posibilidad de incluir la detección del ADN circulante específico del donante como un biomarcador no invasivo en la monitorización del trasplante para una posible intervención precoz que eventualmente puedan reducir el riesgo del rechazo y la pérdida del trasplante.
