Cód. SSPA: IBiS-C-JR-01
Estudiamos por qué las células enfermas tienen dificultades para mantener la homeostasis proteica y cómo estas vulnerabilidades pueden explotarse terapéuticamente. Las células tumorales, los tejidos envejecidos y las neuronas vulnerables producen muchas más proteínas defectuosas que las células sanas, por lo que dependen en gran medida de la maquinaria celular que mantiene funcional el proteoma. Nuestro objetivo es manipular terapéuticamente la homeostasis proteica para combatir selectivamente la enfermedad preservando el tejido sano.
La homeostasis proteica, o proteostasis, es la red de procesos que regula cómo se sintetizan, pliegan, transportan y degradan las proteínas. Un foco central de nuestro laboratorio es el splicing proteotóxico del ARN, un mecanismo descrito por primera vez por nosotros (Science, 2024): la alteración del factor del espliceosoma USP39 no solo perjudica el splicing, sino que inunda la célula de transcritos aberrantes que se traducen en proteínas propensas a la agregación. El estrés proteotóxico resultante daña selectivamente a las células con elevada actividad transcripcional y de splicing. Combinamos biología molecular y celular, modelos de enfermedad modificados genéticamente, genómica funcional basada en CRISPR, química y degradación dirigida de proteínas para traducir estos descubrimientos en terapias.
Nuestro enfoque
En lugar de dirigirnos a proteínas causantes de enfermedad de una en una, nos dirigimos a los sistemas que mantienen íntegro todo el proteoma. Como el cáncer, la neurodegeneración y el envejecimiento dependen de la misma maquinaria de proteostasis para sobrevivir, un hallazgo en una enfermedad suele abrir puertas terapéuticas en las demás. Esto nos permite tratar la homeostasis proteica como una plataforma terapéutica, y no como una vía específica de una sola enfermedad.
La necesidad clínica es real. Los cánceres agresivos a menudo carecen de dianas farmacológicas o escapan rápidamente a los fármacos existentes, y la mayoría de los trastornos neurodegenerativos siguen sin tratamiento modificador de la enfermedad. Lo que comparten estas enfermedades es un estrés proteostático crónico. Al identificar los mecanismos que permiten a las células enfermas tolerar ese estrés, buscamos convertir sus estrategias de adaptación en vulnerabilidades que podamos explotar.
Líneas de investigación
1. Splicing proteotóxico del ARN y proteostasis como vulnerabilidades terapéuticas en cáncer
Partiendo de nuestro descubrimiento del splicing proteotóxico del ARN (Science, 2024), investigamos por qué los tumores agresivos se vuelven críticamente dependientes de la integridad del espliceosoma y del control de calidad de las proteínas, y cómo aprovechar esa dependencia. Definimos la base molecular del splicing proteotóxico, identificamos los determinantes de sensibilidad y resistencia tumoral, y diseñamos estrategias que sobrecargan deliberadamente la red de proteostasis para eliminar células cancerosas. Más allá del splicing, nuestro trabajo sobre la autofagia selectiva del MHC de clase I mediada por IRGQ (Cell, 2024) reveló una ruta de evasión inmunitaria controlada por la proteostasis, apuntando a nuevas formas de restaurar la presentación de antígenos y potenciar la inmunidad antitumoral. Los esfuerzos actuales se centran en nuevos reguladores de la homeostasis
proteica, biomarcadores de respuesta terapéutica, degradadores dirigidos al espliceosoma primeros en su clase (Angewandte Chemie, 2026) y combinaciones racionales con degradación dirigida de proteínas, autofagia, terapias moleculares dirigidas e inmunoterapia.
2. Modulación terapéutica de la proteostasis en neurodegeneración y envejecimiento
El cáncer es nuestro foco principal, pero gran parte de la maquinaria de proteostasis se comparte con la neurodegeneración y el envejecimiento. De hecho, el splicing proteotóxico del ARN se describió por primera vez en la retinosis pigmentaria (Science, 2024), donde la desestabilización del espliceosoma tri-snRNP U4/U6.U5 genera proteínas propensas a la agregación que conducen a la degeneración de los fotorreceptores. Investigamos cómo el splicing defectuoso alimenta la agregación proteica y la pérdida neuronal, y exploramos vías para restaurar la proteostasis mediante la modulación del splicing, las rutas de control de calidad de proteínas y la terapia génica. En paralelo, estudiamos la relación entre proteostasis, integridad del genoma y envejecimiento: nuestro trabajo reciente mostró que la reparación defectuosa de los enlaces cruzados ADN-proteína por la metaloproteasa SPRTN activa la señalización cGAS-STING, promoviendo envejecimiento prematuro y letalidad embrionaria (Science, 2026). A partir de aquí, buscamos desarrollar estrategias basadas en la proteostasis que preserven la función tisular y promuevan un envejecimiento saludable.
Del descubrimiento a la terapia
Una plataforma traslacional integrada conecta nuestra biología fundamental con el desarrollo de fármacos. Combinando genómica funcional basada en CRISPR, transcriptómica, proteómica, química y degradación dirigida de proteínas, llevamos los descubrimientos desde la identificación y validación de dianas hasta la evaluación preclínica en varias enfermedades. La plataforma ya ha permitido desarrollar los primeros degradadores de USP39 de su clase (Angewandte Chemie, 2026), la presentación de una patente europea y la creación del emprendimiento traslacional SpliceTACs Bio.
Únete al equipo
Somos un grupo nuevo en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) que está construyendo un equipo en torno a estas preguntas. Buscamos estudiantes e investigadores curiosos y ambiciosos que quieran trabajar en la intersección entre biología del ARN, proteostasis y descubrimiento de fármacos, así como colaboradores clínicos e industriales interesados en trabajar con nosotros. Si nuestra investigación te interesa, escríbenos a cprieto-ibis@us.es
