A subsidy is an allocation of public funds aimed at achieving objectives linked to the general interest and made in favor of people, public or private, as long as they meet a series of requirements.
In the following link you will find all the information available in the National Grant System Database.
National Grants Publicity System (BDNS)
The IBiS receives subsidies from the following public funds aimed at achieving objectives linked to the general interest.
LISTADO DE PROYECTOS RECIENTES IBiS
PROYECTO MODULACION DEL COMPLEJO MITOCNDRIAL II HEPATICO Y SU IMPACTO EN FISIOPATOLOGIA HEPATICA Y METABOLISMO. OPORTUNIDADES DIAGNOSTICAS Y TERAPEUTICAS
Inicio 01/06/2020 Fin 31/12/2023
IP: BUSTOS DE ABAJO, MATILDE
Importe:157.300,00€
8902 Biología y Biomedicina
Convocatoria: PN2019 - PROY I+D+I - PROGRAMA ESTATAL DE I+D+I ORIENTADA A LOS RETOS DE LA SOCIEDAD - PLAN ESTATAL DE INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Y TÉCNICA Y DE INNOVACIÓN 2017-2020
PROYECTO: EL PAPEL DE HIF-2ALFA EN LA FORMACION Y FUNCION DE CELULAS BETA PANCREATICAS
Inicio 01/09/2021 Fín 31/08/2024
IP: CANO GONZALEZ, DAVID ANTONIO
Import: 157.300,00€
8902 Biología y Biomedicina
Convocatoria: PN2020 - PROY I+D+I - PROGRAMA ESTATAL DE I+D+I ORIENTADA A LOS RETOS DE LA SOCIEDAD - PLAN ESTATAL DE INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Y TÉCNICA Y DE INNOVACIÓN 2017-2020
PROYECTO: Utilidad clínica del análisis de la señalización de IL-6 como indicadora de la actividad de la enfermedad COVID-19. Oportunidad terapéutica con bloqueantes del trans-signaling de IL-6
Inicio 08/05/2020 Fín 08/11/2021
IP: BUSTOS DE ABAJO, MATILDE
Importe: 160.000,00 €
8902 Biología y Biomedicina
Convocatoria: PN2020 - CONVOCATORIA DE EXPRESIONES DE INTERÉS PARA LA FINANCIACIÓN DE PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN SOBRE EL SARS-COV-2 Y LA ENFERMEDAD COVID19
PROYECTO: ESTUDIO EN PROFUNDIDAD DE 3 VIAS DE SEÑALIZACION BIOLOGICAMENTE DISTINTAS QUE CONDUCEN A STEMNESS, CELL DESDIFERENCIACION Y RESISTENCIA A TERAPIA EN CANCER
Inicio 01/09/2022 Fín 31/08/2025
IP: CARNERO MOYA, AMANCIO
Importe 248.050,00€
8902 Biología y Biomedicina
Convocatoria: PN2021 -PROY I+D PID- SUBPR. ESTATAL DE GENER. DE CONOCIMIENTO- Programa Estatal para Impulsar la Investigación Científico-Técnica y su Transferencia - PEICTI 2021-2023
PROYECTO:DISRUPCION DE LA BARRERA HAMATOENCEFALICA POR ANGIOGENESIS NO PRODUCTIVA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Inicio 01/09/2022 Fín 31/08/2025
IP: PASCUAL BRAVO, ALBERTO
Importe: 387.200,00€
8902 Biología y Biomedicina
Convocatoria: PN2021 -PROY I+D PID- SUBPR. ESTATAL DE GENER. DE CONOCIMIENTO- Programa Estatal para Impulsar la Investigación Científico-Técnica y su Transferencia - PEICTI 2021-2023
PROYECTO: CARACTERIZACION DE NUEVAS FUNCIONES DEL GLUTATION EN EL MANTENIMIENTO DE LA PROTEOSTASIS
Inicio 01/09/2022 Fín 31/08/2025
IP: MIRANDA VIZUETE, ANTONIO
Importe: 211.750,00€
8902 Biología y Biomedicina
Convocatoria: PN2021 -PROY I+D PID- SUBPR. ESTATAL DE GENER. DE CONOCIMIENTO- Programa Estatal para Impulsar la Investigación Científico-Técnica y su Transferencia - PEICTI 2021-2023
PROYECTO: Estudio del papel de la vía no canónica de Wnt en el desarrollo temprano del sistema nervioso central
Inicio 03/11/2022 Fín 31/12/2023
IP: YBOT GONZALEZ, PATRICIA
Importe: 5.000,00€
8902 Biología y Biomedicina
Convocatoria: Ayudas para la incorporación de personal investigador a las escalas científicas del CSIC. OEP 2018-2019
PROYECTO: COMPLEJO MITOCONDRIAL HEPÁTICO II: IMPACTO EN FISIOPATOLOGÍA Y METABOLISMO HEPÁTICOS. BUSCANDO OPORTUNIDADES TERAPÉUTICAS
Inicio 01/01/2020 Fín 31/03/2023
IP: BUSTOS DE ABAJO, MATILDE
Importe : 140.352,00 €
8902 Biología y Biomedicina
Convocatoria: J.A.- Proyectos de investigación orientados a los retos de la sociedad andaluza
PROYECTO: Regulación redox de la autofagia en proteostasis mantenimiento: función protectora del glutatión reducido
Inicio 05/10/2021 Fín 31/03/2023
IP: MIRANDA VIZUETE, ANTONIO
Importe:90.000,00€
8902 Biología y Biomedicina
Convocatoria: J.A.- Proyectos de generación de conocimiento 2020
PROYECTO: Caracterización del componente vascular local en la enfermedad de Alzheimer, una actualización de la pérdida de gamma-secretasa de hipótesis de función
Inicio 05/10/2021 Fín 31/12/2022
IP: PASCUAL BRAVO, ALBERTO
Importe: 79.000,00€
8902 Biología y Biomedicina
Convocatoria: J.A.- Proyectos de investigación orientados a los retos de la sociedad andaluza 2020
BREVE RESUMEN PROYECTOS
PID2019-110587RB-I00
La enfermedad del hígado graso es la forma mas frecuente de enfermedad crónica hepática y comprende un espectro de patologías que va desde la simple esteatosis hasta la condición inflamatoria, esteatohepatitis (NASH, del ingles non-alcoholic steatohepatitis), cirrosis hepática y hepatocarcinoma celular (HCC). Los mecanismos que desencadenan NASH permanecen en gran medida desconocidos. La acumulación de lípidos hepáticos esta asociada con disfunción mitocondrial y estres oxidativo, a través de la disrupción del metabolismo energético.
El complejo II (CII) mitocondrial o SDH (succinato deshidrogenasa) es un complejo heterotetramerico codificado en el núcleo y responsable del traspaso de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial. Además oxida succinato a fumarato. La inhibición de SDH produce altos niveles de succinato. Este compuesto se considera un oncometabolito con implicaciones en inflamación y metabolismo afectando también al músculo. Se conoce que existe una fuerte asociación entre músculo y enfermedad hepática; sin embargo, no se conoce su naturaleza. La metabolómica es una herramienta poderosa en investigación proporcionando abundante información y útil para el descubrimiento de biomarcadores, patogénesis y tratamiento personalizado. Recientemente, se ha relacionado SdhD con el pronóstico de los HCC.
La hipótesis de trabajo se basa en nuestros datos preliminares en donde hemos observado que la inhibición de la actividad de CII mitocondrial modifica la identidad hepatocelular y metabolismo hepático. Además, hemos observado en las muestras humanas de HCC una disminución significativa de los niveles de expresión de SdhD a nivel de ARNm frente a la zona no tumoral.
Creemos que los cambios metabólicos inducidos por las alteraciones del CII mitocondrial pueden tener implicaciones potenciales en la progresión de la enfermedad hepática (liver fisiopatología) y metabolismo en general y en músculo de forma particular. La importante conexión entre hígado y músculo podría ayudar a apreciar la severidad de la enfermedad hepática. Podría el músculo ser una ventana para poder apreciar la severidad de la enfermedad hepática?. Nuestro objetivo principal es analizar la actividad del CII mitocondrial hepática y su impacto en la fisiopatología hepática (esteatosis y evolución a fibrosis, cirrosis y HCC, daño hepático y regeneración hepática). Además, analizaremos como las alteraciones hepáticas metabólicas impactan en el metabolismo en general y músculo en particular.
Proponemos un proyecto caracterizado por un trabajo multidisciplinar con líder en fisiopatología hepática (IBIS, Sevilla) y otro líder en fisiología muscular y mitocondrial (CABD, Sevilla). Ambos con experiencia en metabolismo, bioquímica, biología molecular, farmacología y cirugía experimental. Metodologia: Hemos generado ratón con delección del CII en hígado. Además, hemos generado distintos vectores adenoasociados que nos permitirán llevar a cabo los objetivos propuestos. Muestras humanas serán de gran valor para poder analizar la importancia de biomarcadores que puedan predecir pacientes con desarrollo de NASH/HCC o monitorizar la progresión de la enfermedad. Otro aspecto importante del proyecto es identificar dianas con el fin de desarrollar estrategias dirigidas a incrementar biología mitocondrial o mejorar la función hepática normal en el contexto de daño hepático con el estudio de metabolitos mitocondriales con potencial terapéutico.
PID2020-120095RB-I00
La diabetes mellitus tipo 2 es una de las enfermedades no contagiosas más comunes y se prevé que alcance tasas de epidemia en las próximas dos décadas. Estudios en humanos y modelos animales indican que la disfunción de la célula beta pancreática en un contexto de resistencia a insulina asociada a obesidad es el desencadenante del desarrollo y progresión de la diabetes tipo 2.
El conocimiento detallado de los mecanismos fisiopatológicos de la disfunción de la célula beta es fundamental para entender la historia natural de la diabetes tipo 2 y para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Variados factores inciden sobre la disfunción de la célula beta pancreática. Sin embargo, se cree que los defectos en el metabolismo celular de la célula beta es un factor crítico en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Es llamativo que durante la formación embrionaria de las células beta se producen cambios similares en el metabolismo de dichas células, pasando de un metabolismo eminentemente glicolítico en células beta fetales y neonatales a un metabolismo basado en la fosforilación oxidativa en células beta maduras.
El objetivo general de este proyecto es dilucidar la relación entre los factores HIFs (con énfasis en Hif2a), la fosforilación oxidativa dependiente de glucosa y la formación y función de las células beta. Estos objetivos son difíciles de alcanzar mediante modelos in vitro por lo que utilizaremos diversos ratones transgénicos y knock out condicionales en los que manipularemos la actividad de Hif2a así como la de la piruvato carboxilasa, un enzima clave en el metabolismo de la glucosa.
COV20/00792
1) Análisis de la respuesta inflamatoria mediante perfil de citoquinas en suero relacionadas con señalización de IL-6 para estratificar pacientes, valorar actividad de la enfermedad COVI-19 y seleccionar pacientes donde atenuar la respuesta inflamatoria mediante el bloqueo de IL-6.
2) Análisis de SNPs de los genes que participan en la señalización de IL-6 que puedan explicar reacciones exacerbadas (datos bioinformaticos y datos a obtener con nuestras muestras).
3) Demostrar la importancia de un bloqueo selectivo de IL-6, es decir bloquear sólo el transsignalling de IL-6 en los pacientes donde exista una respuesta inflamatoria grave con altos niveles de receptor soluble de IL-6 (sIL-6R) y bajos sgp130 (buffer natural del trans-signaling), no se afecta la clásica de IL-6. Esto contrasta con el uso de Tociluzimab, donde se inhiben todas las respuestas de IL-6 con afectación de la señalización clásica regeneradora y de defensa de IL-6 en los procesos de inflamación.
PID2021-122629OB-I00
La teoría de las células madre cancerosas (CSC) propone que las diferentes células dentro de un tumor, así como las metástasis derivadas de él, se originan a partir de una única subpoblación de células con capacidad de autorrenovación y diferenciación. Se supone que estas células madre cancerosas son fundamentales para la expansión y metástasis del tumor, la recaída del tumor y la resistencia a las terapias convencionales, como la quimioterapia y la radioterapia. La adquisición de estas habilidades se ha atribuido a la activación de vías alternativas, por ejemplo, vías WNT, NOTCH, SHH, PI3K, Hippo o NF-k;B, que regulan los mecanismos de desintoxicación, aumentan la tasa metabólica, inducen resistencia a apoptótica, autofágica y vías de senescencia, promueven la sobreexpresión de proteínas transportadoras de fármacos y activan factores de transcripción específicos de células madre. La eliminación de las CSC es un objetivo importante en los enfoques terapéuticos del cáncer porque podría disminuir las recaídas y la diseminación metastásica, que son las principales causas de mortalidad en los pacientes oncológicos.
En nuestro proyecto anterior RTI2018-097455-B-I00 identificamos y estudiamos nuevos genes (y en general eventos genéticos) que podrían influir en la desdiferenciación del estado maduro a CSC y podrían tener relevancia en tumores humanos. Con este fin, realizamos cribados funcionales y descubrimos muchos genes que podrían estar involucrados en esta desdiferenciación. La mayoría de estos genes estaban relacionados con stemnes y el desarrollo embrionario (alrededor del 70%), pero también encontramos muchos otros genes (alrededor del 25% de ellos) no relacionados o con función desconocida. Para el presente proyecto, entre estas vias, seleccionamos 3 alteraciones de vías diferentes con actividades bioquímicas y moleculares muy diferentes, pero todas ellas están involucradas en CSC:
MAP17-Notch; Metabolismo de lípidos-PLD/ENPP2 y metabolismo de NAD-NAMPT/NAPRT.
En las tres vías, las alteraciones moleculares, la actividad bioquímica y el mecanismo de acción inicial son completamente diferentes, sin embargo, terminan en una actividad fisiológica similar que altera la plasticidad celular de las células tumorales, la evolución del tumor y el microambiente, asi como la resistencia a terapia y están altamente desregulados en cáncer humano. El objetivo principal es estudiar en profundidad alteraciones moleculares que generen desdiferenciación de células cancerosas a células madre tumorales, entendiendo cómo estas alteraciones provocan un aumento de la resistencia a la terapia, recidiva local y metástasis. Estas 3 vías diferentes también están unidas molecularmente de una manera causal, ya que MAP17 y PLD2 activan la síntesis de NAD aumentando NAD+ intracelular. Los estudios de estas vías están en curso y proponemos continuar su estudio en profundidad. Además, estas 3 vías podrían constituir nuevos objetivos para volver a sensibilizar los tumores a la terapia actual contra el cáncer.
En el presente proyecto estudiaremos el proceso de desdiferenciacion, su papel en la retrodifferenciacion a IPs y en el crecimiento 3D, asi como su papel en evolucion tumoral. Estudiaremos su fisiologia y molecularmente cual es el mecanismod e accion de estas vias hasta llegar a desdiferenciacion, tanto in vitro como in vivo.
Finalmente, estudiaremos estas vias como dianas erapeuticas contra los subconjuntos de CSC.
PID2021-126894OB-I00
La enfermedad de Alzheimer (AD) se caracteriza por la acumulación extracelular del péptido amiloide ß (Aß) y la agregación citoplasmática de la proteína Tau hiperfosforilada. Cabe destacar que el propio Alzheimer también describió un aumento en la proliferación endotelial y alteraciones vasculares en el primer caso de EA descrito. Posteriormente, múltiples estudios han demostrado anomalías en los vasos sanguíneos del cerebro, hipoperfusión, acumulación de factores pro-angiogénicos y, de manera contradictoria, activación e inhibición de la angiogénesis en la AD. El mecanismo más aceptado indica que la disminución, por razones desconocidas, en el flujo sanguíneo cerebral (CBF, una característica temprana observada tanto en pacientes como en modelos de AD) provoca un estrés hipóxico continuo en las células endoteliales del cerebro (EC) que conduce a la degeneración de los vasos, debilitamiento de la barrera hematoencefálica (BBB) y propagación adicional de la patología Aß debido a la reducción del aclaramiento por el endotelio.
Una hipótesis alternativa postula que la acumulación de Aß puede desencadenar una patología vascular, lo que lleva a una reducción posterior de la CBF. En apoyo de esta última hipótesis, se ha sugerido que la red vascular asociada a las placas de Aß se altera tempranamente tanto en pacientes como en modelos de AD, donde se encuentran agujeros vasculares rodeados por áreas hipervascularizadas asociadas con depósitos de Aß. En trabajos previos con modelos de AD, describimos que las placas Aß son generadores de hipoxia de corto alcance, produciendo una alteración local de la perfusión y una modulación asociada a la hipoxia de la expresión génica en astrocitos y microglía (incluido el aumento de VEGF). Por lo tanto, alrededor de las placas de Aß coinciden hipoxia local y niveles elevados de factores proangiogénicos, una situación que debería permitir la generación de nuevos vasos sanguíneos. Sin embargo, el examen detallado de la red vascular encontrada en las placas revela deficiencias en las uniones tipo tight del endotelio, la membrana basal y la BBB, en perfecta sintonía con trabajos anteriores que sugerían una patología de pericitos en AD concentrada alrededor de los depósitos de Aß.
Curiosamente, cuando examinamos el endotelio encontramos una angiogénesis no productiva (NPA) caracterizada por la conversión masiva de células endoteliales conductoras a células similares a Tip y no lumenizadas, que se acumulan en estructuras esféricas que rodean los depósitos Aß y que hemos denominado cuerpos anormales vasculares (VAB) que podrían tener profundas implicaciones patológicas. Nuestro objetivo es caracterizar los mecanismos implicados en la formación de VAB (Objetivo 1), investigar la existencia de VAB en la patología humana (Objetivo 2), definir las alteraciones patológicas y fisiológicas asociadas con los VAB (Objetivo 3) y corregirlas utilizando enfoques farmacológicos y genéticos (Objetivo 4). El descubrimiento de los VAB como un nuevo hallazgo patológico de AD constituye una observación innovadora en el campo que desafiará nuestra visión actual de la enfermedad. El desentrañado de los mecanismos que operan en NPA podría conducir al descubrimiento de nuevas herramientas terapéuticas para esta enfermedad huérfana de tratamiento y altamente prevalente.
PID2021-122311NB-I00
El correcto funcionamiento de todos los procesos celulares depende de las interacciones coordinadas de proteínas y, por tanto, desequilibrios en la homeostasis de las proteínas (proteostasis) subyacen a la patogénesis de diversos trastornos humanos como el cáncer, la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas. En muchas de estas patologías, la alteración de la proteostasis conlleva la agregación aberrante de proteínas específicas que, en última instancia, es la causa de la enfermedad.
Nuestro grupo ha descubierto un papel protector del glutatión reducido (GSH) y la glutatión reductasa (GSR-1) en modelos de agregación de proteínas en levaduras, C. elegans y células de mamíferos. Hemos demostrado que el GSH modula la actividad del factor de transcripción HLH-30, principal regulador de la autofagia, controlando el estado redox del residuo de cisteína único de HLH-30. Por lo tanto, una limitación en la disponibilidad de GSH compromete la degradación de los agregados de proteínas dependiente de la autofagia, confirmando la importancia del GSH en la eliminación de proteínas mal plegadas. Es importante destacar que nuestros resultados más recientes han identificado funciones adicionales del GSH en el mantenimiento de la proteostasis, tanto dependientes como independientes de HLH-30.
El objetivo principal de este proyecto es profundizar en el estudio de estos nuevos mecanismos protectores dependientes de GSH. Para ello, esta propuesta se articula en tres hitos principales:
1) Caracterización de un nuevo mecanismo que permite la supervivencia de mutantes de gsr-1: Los mutantes de C. elegans que carecen de GSR-1, la enzima que recicla GSH, son letales y deben mantenerse como cepas balanceadas. Hemos descubierto que mutaciones en la ruta de degradación del ARNm con codones de parada (NMD), un mecanismo centinela celular que mantiene la integridad del transcriptoma, suprime el fenotipo letal de los mutantes gsr-1. Proponemos caracterizar los componentes de este mecanismo supresor, inhibido por la vía NMD, en diferentes modelos de agregación proteica.
2) Evaluación de una regulación indirecta de HLH-30 mediada por GSH: Diversos tratamientos inducen la translocación nuclear permanente y activación transcripcional de HLH-30. Sin embargo, la eliminación del GSH con dietil maleato (DEM) provoca una localización nuclear transitoria de HLH-30 que se revierte rápidamente poco después de la exposición. Exploraremos en profundidad este mecanismo redox único, que depende de la disponibilidad de GSH, y que hipotetizamos opera a través de interactores de HLH-30 aún no identificados, ya que no requiere de su único residuo de cisteína.
3) Estudio de nuevas rutas que median el efecto protector de GSH en modelos de gusanos de agregación de proteínas: En esta sección, nuestro objetivo es explorar la implicación del GSH en vías que ya hemos identificado que afectan la proteostasis, pero cuya regulación redox aún se desconoce. Así, caracterizaremos el papel del GSH en la formación de exoferas, un proceso recientemente descubierto por el cual las células expulsan contenidos citoplasmáticos tóxicos como mitocondrias dañadas o agregados de proteínas. Además, exploraremos si el aumento de la síntesis de GSH por las rutas de incorporación de cistina y/o transulfuración mejora la respuesta proteostática del organismo. Finalmente, abordaremos el papel de IST-1, un miembro poco estudiado de la vía de la insulina, en el mantenimiento de la proteostasis redox.
202220I095
En este estudio no proponemos analizar a nivel celular y molecular la implicación de la vía no canónica Wnt-PCP en el inicio del cierre del tubo neural. Con este objetivo, vamos a poner a punto la técnica CRISPR tanto en cultivos celulares como en embriones de ratón por lo que una parte de este presupuesto se dedicará a fungibles específicos de esta técnica, así como gastos del servicio de genómica. Dentro de este proyecto se van a estudiar la expresión de los genes in toto, utilizamos la técnica de hibridación in situ, cuya ejecución requiere de periodos largos de hibridación a 70ºC. Hasta la fecha se han estudiado embriones de edades superiores a 9.5 días que podían hibridarse en tubos e incubarse en baños. Este proyecto requiere el estudio de embriones más tempranos, que para poder manipularlos se colocan en placas multipocillos con filtros. Por este motivo, se necesitará un horno de hibridación, que no solo asegura el mantenimiento de la temperatura de forma más estable que el baño, sino que facilita el uso de otros soportes diferentes a los tubos. Con este horno se podrán hibridar todo tipo de embriones.
P18-RT-4775
Mitochondrial dysfunctions have been detected in liver tissues from patients with steatosis, insulin resistance, diabetes, alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis. In mitochondria, OXPHOS and the tricarboxylic acid (TCA) cycle are key metabolic pathways. Mitochondrial complex II (CII), or succinate dehydrogenase (SDH), is a heterotetrameric nuclear-encoded complex (SDHA, SDHB, SDHC and SDHD) responsible for feeding electrons into the mitochondrial respiratory chain for ATP production but also is responsible for the oxidation of succinate to fumarate. Inhibition of SDH is related with high levels of succinate. This compound is considered to be an oncometabolite and a gerometabolite with implication in inflammation. Recently, it has been reported that succinate promotes heat production and therefore calorie burning in brown fat in mice.
This discovery could have implications for combating obesity in humans.
Metabolomics is a powerful tool in investigation providing abundant information for biomarker discovery, pathogenesis, and personalized treatment. Metabolites related with liver pathology would have good diagnostic potential for discrimination and differentiation of chronic-liver disease-cirrhosis patients. Recently, it has been observed that the subunit D of SDH (SDHD) is related with the prognosis of hepatocarcinoma (HCC). We have observed a clear reduction of SDHD in chronic liver disease and HCC (experimental and in human samples). We hypothesize that CII has an important role in the development of metabolic disturbances associated to liver pathology. Our goal is to analyse how SDHD impacts on mitochondrial biology affecting metabolic processes involved in liver inflammation, regeneration, ischemia reperfusion injury, steatosis and progression to fibrosis, cirrhosis and HCC. The importance of this study is to develop and validate robust metabolomics-based non-invasive serum biomarkers related with mitochondria, CII and TCA cycle, that diagnose and monitor the progression of different metabolic liver pathologies. Another interesting aspect of this study would be the development of novel strategies aimed to increase mitochondrial biology or to improve normal liver function as a possible treatment in the context of liver damage and metabolism.
P20_00229
Imbalances in protein homeostasis (proteostasis) underlie the pathogenesis of various human diseases. We have uncovered a novel, protective role of glutathione reductase (GSR-1) and glutathione (GSH) in various cell and animal models of proteotoxicity caused by aggregation-prone proteins. Our data show that loss of glutathione redox homeostasis strongly impairs the autophagy-dependent degradation of protein aggregates. The goal of this project is to gain deeper insight into the molecular mechanisms by which GSH regulates autophagy and to identify additional redox players mediating its protective effect in proteostasis. To these aims, the proposed project is organized in three milestones.
1) Redox control of the autophagy master regulator HLH-30 transcription factor: HLH-30 is post-translationally regulated by glutathionylation. We will explore the role of C.elegans glutaredoxins in this scenario as glutaredoxins are the proteins that catalyse glutathionylation and deglutathionylation reactions. In addition, we will generate animals with constitutive expression of nuclear HLH-30 to determine whether sustained HLH-30 activity is beneficial to cope with oxidative burden and proteostasis collapse.
2) Role of ferroptosis in proteostasis maintenance: Ferroptosis is a redox-dependent form of cell death that has been recently linked to autophagy induction. We will study if ferroptosis is implicated in the deleterious phenotypes observed in animals expressing aggregation prone-proteins when exposed to GSH depleting chemicals.
3) Functional characterization of a mutation that suppresses the embryonic lethality phenotype of glutathione reductase mutants: We aim to characterize a recently isolated mutation that allows survival of C. elegans gsr-1 mutants. Next, once the locus bearing the mutation is revealed, we will evaluate whether it plays a protective role in models of protein aggregation diseases.
These objectives are consistent with the project period (30 months).
P20_01312
Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurogenerative disease and the main cause of dementia. The absence of a treatment that could stop the progression of the disease is a critical situation that the Andalusian population is facing, as their age is increasing. We propose here to extend an original hypothesis of AD, the loss-offunction of the γ-secretase, from their initial neuronal postulate to a vascular and glial component. We will characterize the role of non-neuronal cells in the brain dysfunction provoked by in adult inhibition of the γ-secretase, investigate the mechanisms that are involved in the decrease of γ-secretase activity associated with AD, and search for genetic suppressors that could overcome this deficiency using human cell lines, invertebrate, and mouse models combined with frontier technologies, as single-cell RNAseq. The completion of the proposed program will setup the conceptual framework and the technology required for the search of new potential compounds for this orphan of treatment disease.
