- La enzima TRP14 desempeña un papel crucial en la reducción intracelular de cistina a cisteína en diferentes organismos, desde invertebrados hasta humanos, asegurando un suministro constante de este aminoácido esencial que es necesaria para la función pancreática.
Sevilla, 15 de julio de 2024
Recientemente el IBiS ha colaborado en la publicación de una investigación de la Universidad de Valencia y el Instituto Karolinska de Estocolmo. Este estudio publicado en la revista "The Embo Journal", revela que la enzima TRP14 desempeña un papel crucial en la reducción intracelular de cistina a cisteína en diferentes organismos, desde invertebrados hasta humanos, asegurando un suministro constante de este aminoácido esencial. Las células también pueden sintetizar cisteína a partir de metionina a través de la llamada vía de la transulfuración, ruta que en este trabajo demostramos se induce ante la deficiencia de TRP14 para asegurar el suministro de cisteína y, de esta forma, mantener la viabilidad celular.
El suministro adecuado de cisteína en las células es esencial para la síntesis de proteínas y para la síntesis de glutatión, que es la moneda redox más importante en la célula. También hemos descubierto que TRP14 reduce la cisteinilación de proteínas, que es una modificación oxidativa de las proteínas, rescatando así sus actividades enzimáticas.
¿Por qué son importantes los resultados?
En primer lugar, TRP14 está conservada evolutivamente en todas las especies, lo que enfatiza su papel fundamental en el metabolismo de la cisteína. En segundo lugar, nuestro descubrimiento del papel clave de TRP14 en la reducción de cistina intracelular tiene amplias implicaciones.
Esta investigación revela un proceso celular largamente buscado: un interruptor molecular que garantiza que nuestras células reciban suficiente cisteína, un componente vital, necesario para proteger del estrés oxidativo. Por tanto, TRP14 puede afectar a la salud al mantener este delicado equilibrio.
Los equipos médicos y de investigación ahora tienen un objetivo terapéutico potencial para enfermedades relacionadas con el metabolismo de la cisteína, el estrés oxidativo, la proliferación celular y la muerte celular.
¿Cómo se realizó el estudio?
El estudio, en el que ha colaborado el grupo “Homeostasis Redox” del Instituto de Biomedicina de Sevilla-IBiS implicó investigar TRP14 en diferentes especies: nematodos Caenorhabditis elegans, ratones y humanos. “Empleamos técnicas genéticas y bioquímicas para explorar y comprender las funciones de TRP14 en células humanas cultivadas in vitro, así como en organismos completos (gusanos y ratones). Eliminamos TRP14 en células humanas para observar los efectos resultantes en el metabolismo y la viabilidad celular. En C. elegans, evaluamos cómo la falta de TRP14 afecta su crecimiento y su capacidad para manejar el estrés”, nos indica el Dr. Antonio Miranda, Investigador responsable del grupo “Homeostasis Redox”.
“En ratones estudiamos el papel de TRP14 en la inflamación aguda del páncreas, pancreatitis, una condición asociada con un marcado agotamiento del antioxidante glutatión y modificación oxidativa de proteínas mediante cisteinilación. Los datos obtenidos indican que la falta de TRP14 confiere protección frente a la pancreatitis aguda en ratones. También exploramos mediante proteómica la regulación de todo el proteoma regulado por TRP14 en el páncreas” nos matiza el Dr. Miranda.
Imagen 1: Cortes histológicos hematoxilina-eosina de páncreas normal (control) o páncreas con pancreatitis severa en animales que tienen TRP14 (wt) o que carecen de TRP14 (KO). Se observa que no hay diferencia en el aspecto microscópico en los páncreas de animales control. Por el contrario, se aprecia una menor extensión del edema y del infiltrado inflamatorio en las muestras de pancreatitis de animales que carecen de TRP14 frente al mayor daño que se observa en animales que si tienen TRP14.
¿Cuál es el siguiente paso en esta investigación?
Se requieren más estudios para comprender completamente las implicaciones de TRP14 en la fisiopatología celular. Estamos investigando cómo TRP14 regula procesos de muerte celular como la ferroptosis –que implica peroxidación lipídica y está estrechamente relacionado con el metabolismo de la cisteína–, así como su papel en la respuesta a fármacos dentro de las células cancerosas.
De cara al futuro, nuestra investigación tiene como objetivo explorar el potencial terapéutico de TRP14. Creemos que, modulando esta enzima, podemos desarrollar tratamientos novedosos para enfermedades relacionadas con la inflamación, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. ¿Podría TRP14 ser la clave para mejorar la eficacia de la quimioterapia o superar la resistencia a los medicamentos? Las colaboraciones con equipos médicos, químicos computacionales y expertos en diferentes campos serán cruciales para traducir nuestros hallazgos en aplicaciones clínicas.
Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia, Innovación e Universidades. PID2021-122311NB-I00
Referencia: TRP14 is the rate-limiting enzyme for intracellular cystine reduction and regulates proteome cysteinylation
Source: Noticia Karolinska Institutet
